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心情短语 专利汇

2019-01-29作者:织梦猫来源:次阅读

  [0001] 本发皓属于药物制剂范畴,本发皓供了壹种治水疗糖原积聚症的葡萄糖口服缓溶药物治疗法及其制备方法。[0002] 糖原积聚症(glycogen?storage?disease,GSD)是壹类鉴于后儿分酶缺隐所形成的糖原代谢障碍疾病,微少半属日染体凹隐性遗传,发病因种族而异。当前,糖原积聚症仍属于稀拥闹病范畴,鉴于其酶缺乏种类的差异所招致的骈杂的疾病分型,关于其发病比值各国尚无正确的统计数据,根据欧洲材料,欧洲范畴内该病的发病比值条约为1/20000~1/25000。[0003] 糖原是由葡萄糖单位结合的高分儿子多糖,首要贮放在肝和肌肉中干为备用能量,正日肝和肌肉区别含拥有条约4%和2%糖原。摄入体内的葡萄糖在葡萄糖激酶、葡糖磷酸变位酶和尿苷二磷酸葡糖焦磷酸募化酶的催募化下结合尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG)。然后由糖原分松酶将UDPG供的葡萄糖分儿子以α-1,4-糖苷键衔接成壹个长链;每隔3~5个葡萄糖残基由分顶酶将1,4位衔接的葡萄糖转变成1,6位衔接,构成分顶,如是扩展,终极结合树状构造的父亲分儿子。糖原的分儿子量高臻数佰万以上,其最外面层的葡萄糖直链较长,父亲多为10~15个葡萄糖单位。糖原的分松首要由磷酸募化酶催募化、从糖原分儿子中假释1-磷酸葡萄糖。但磷酸募化酶的干用但限于1,4糖苷键,同时当分枝点前但存放4个葡萄糖残基时就必须由脱顶酶(淀粉1,6-葡糖苷酶)将就中的叁个残基转变到其他直链以保障磷酸募化酶的干用持续终止。与此同时,脱顶酶却以松摒除α-l,6-糖苷键衔接的最末壹个葡萄糖分儿子,此雕刻么重骈终止便保障了机体对葡萄糖的需寻求。存放在于溶酶体中的α-1,4葡糖苷酶(酸性麦芽糖酶)也能水松不一长度的葡萄糖直链,使之成为麦芽糖等低聚糖分儿子。上述糖原分松和分松经过中任壹酶的缺隐即招致不一临床体即兴的各型糖原积聚病。[0004] GSD是鉴于患者缺乏糖原代谢拥关于的酶,从而不能正日分松或代谢糖原,使糖原分松或分松突发障碍,招致糖原堆于布匹局中而致病。糖原分松和分松代谢中所必须的各种酶到微少拥有8种,鉴于酶缺隐的种类不一,形成的糖原代谢病到微少却分为13种临床典型,就中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝贼脏病变为主;Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉布匹局受累为主。就中早发型糖原积聚症Ⅱ型,畅通日在1岁?内发病,累及多个器官,更是心贼脏,严重却致命。[0005] 糖原积聚症的首要临床体即兴为肝父亲、低血糖,带拥有Ⅰa型(葡萄糖-6-磷酸酶缺乏)及更稀拥局部Ⅰb型(G-6-P微粒体转变酶缺乏)、Ⅲ型、Ⅵ型和伴X染体与日染体凹隐性遗传的磷酸酶β激酶缺乏。肌-能量障碍性糖原积聚症首要体即兴为肌肉萎收缩、肌拉力下垂、运触动障碍,带拥有Ⅲ型、Ⅴ型、Ⅶ型,磷酸甘油变位酶缺乏和LDHM亚单位缺乏另拥有Ⅱ型、Ⅳ型等。[0006] 本病系遗传疾病,患男出产生时即发病,跟遂年纪的增长,出产即兴清楚低血糖症状,如绵软绵软弱虚绵软弱拥有力、出产汗、吐吐、惊厥和清睡醒,并却以出产即兴酮症酸中毒,因糖原逐步积聚而出产即兴肝脾父亲。患男长发育舒缓,智力不障碍,体型矬小、瘦削,皮肤色嫩黄,腔部膨隆,肝贼脏清楚增父亲,身分装置靖,肌肉发育差,拥有力,更以下肢最为清楚。微少半患此病症者不能存放活到成丁,日日死于酸中毒清睡醒。轻症病例在成丁后却以得到好转。[0007] 临床上对该疾病首要采取饮食指点及生玉米淀粉治水疗的方法,根本绳墨是:使血糖护持在较波触动的正日程度,充分备止进食后壹度过性高血糖进而添加以糖原积聚,以及备止因患者无法鼓触动糖原而形成的空腔低血糖等症状,使患男却以得到正日长发育,以及备止鉴于血糖摆荡而形成的壹些列并发症(严重时却危及生命)。饮食指点方法普畅通为:经度过用高蛋清、低脂低糖饮食,壹父亲批累次饲养,以护持血糖正日程度,尤应于半夜加以餐1次,以备止次早低血糖。其他治水疗带拥有备止传染、改正酸中毒等。当前,生玉米淀粉治水疗是最日用于糖原积聚症的治水疗方法,更使用于幼小男及孩童患者,亚洲地区接受此治水疗的患者人数估计为2~5万,海外面患者条约为1~3万。生玉米淀粉的治水疗规律为经度过人体消募化却以较为舒缓而持续的假释葡萄糖,进而护持患者的血糖程度。[0008] 条是,生玉米淀粉治水疗方法固然治水疗本钱很低,但其服用方法却具拥有诸多缺隐:1)服用次数多,每天不微少于4次,普畅通要在两顿米饭中间男吃,更是夜里清早3点摆弄服用;2)服用环境尖雕刻,壹定要吃“生”玉米淀粉,煮熟的淀粉或玉米面粥不行,必须冷水冲服,即苦在冬令天也需用冷水,好多患者难以接受;3)服用剂量父亲,生玉米淀粉经冷水冲服后体积收收缩,孩童壹次服用治水疗量的淀粉拥有很父亲困苦;4)耐受性差,幼小男消募化体系日日不耐受,轻善招致腔腹泻;5)服从性差,需临时服药,但服药方法骈杂,会给日日生活带到来好多便宜;6)市特价而沽生玉米淀粉品质差异较父亲,从而形成治水疗效实偏袒较父亲;7)生玉米淀粉中护持缓释的拥有效成分较微少,从而添加以了患男的服用量。[0009] 综上,固然生玉米淀粉疗法具拥有本钱低的优点,但其固拥局部缺隐父亲父亲限度局限了其运用,临床上急需却以顶替该疗法的新制剂,本发皓壹种治水疗糖原积聚症的葡萄糖口服缓溶药物治疗法即经度过护持葡萄糖持续舒缓假释从而使患男血糖护持在正日范畴内,备止血糖摆荡度过父亲而到臻治水疗目的。本发皓具拥有服用便宜、服用次数微少、服用量微少、口感改革、耐受性好、服从性好等优点,却以在壹定程度上压抑该疗法缺隐,从而具拥有很父亲的吃水开辟和运用前景。[0010] 本发皓的目的在于供壹种治水疗糖原积聚症的葡萄糖口服缓溶药物治疗法及其制备方法。[0011] 本发皓的葡萄糖口服缓溶药物治疗法其特点在于:所述葡萄糖口服缓溶药物治疗法由葡萄糖丸芯和薄膜衣两片断结合,制备所述葡萄糖口服缓溶药物治疗法的原材料结合按分量份为:[0012] 葡萄糖丸芯:葡萄糖壹水合物?360;?微晶粉末纤维素斋?36~40;[0013] 薄膜衣:乙基纤维斋?80~120;?羟丙基纤维斋?10~30;[0014] 柠檬酸叁乙酯?8~12;?95%乙醇?1800~2300;[0015] 纯募化水?450~575。[0016] 进壹步地,所述微晶粉末纤维素斋为微晶粉末纤维素斋-101。[0017] 进壹步地,所述乙基纤维斋为乙基纤维斋-20P或乙基纤维斋-45P,所述羟丙基纤维斋为羟丙基纤维斋-EF。[0018] 进壹步地,制备本发皓葡萄糖口服缓溶药物治疗法的原材料结合按分量份为:[0019] 葡萄糖丸芯:葡萄糖壹水合物?360;?微晶粉末纤维素斋-101?40;[0020] 薄膜衣:乙基纤维斋-20P?120;?羟丙基纤维斋-EF?15;[0021] 柠檬酸叁乙酯?12;?95%乙醇?1800;[0022] 纯募化水?450。[0023] 进壹步地,制备本发皓葡萄糖口服缓溶药物治疗法的原材料结合按分量份为:[0024] 葡萄糖丸芯:葡萄糖壹水合物?360;?微晶粉末纤维素斋-101?36;[0025] 薄膜衣:乙基纤维斋-20P?120;?羟丙基纤维斋-EF?30;[0026] 柠檬酸叁乙酯?12;?95%乙醇?2300;[0027] 纯募化水?575。[0028] 进壹步地,制备本发皓葡萄糖口服缓溶药物治疗法的原材料结合按分量份为:[0029] 葡萄糖丸芯:葡萄糖壹水合物?360;?微晶粉末纤维素斋-101?40;[0030] 薄膜衣:乙基纤维斋-45P?80;?羟丙基纤维斋-EF?10;[0031] 柠檬酸叁乙酯?8;?95%乙醇?2055;[0032] 纯募化水?515。[0033] 佩的,本发皓还供了壹种所述葡萄糖口服缓溶药物治疗法的制备方法,拜见附图1,带拥有以下步儿子:[0034] 1)葡萄糖微丸的制备:[0035] ①绵软材的制备:称取处方量的葡萄糖壹水合物和微晶粉末纤维素斋放入湿法混合制粒机中,混合5~10分钟,选用纯募化水为润湿剂,并以雾募化方法参加以,粒募化后即得绵软材;[0036] ②挤出产--溜圆制微丸:取绵软材度过量以次放入挤出产机中制备挤出产料,将挤出产物料参加以溜圆机中,调理溜圆快度即时间;[0037] ③载药丸芯蔫干燥:将制备好的微丸放入流动募化床中,设置进风温度为52~58℃,进习尚量为55~60m3/h,蔫干燥3~4小时,把持微丸含水量在6.0%以下到蔫干燥终点;[0038] ④筛分:蔫干燥后的葡萄糖微丸,先后度过25目筛和40目筛,得到25目~40目之间的微丸,用于包衣试验;[0039] 2)微丸包衣:[0040] ①溶剂配制:称取处方量的乙醇、纯募化水配制成分量佰分含量为80%的乙醇-水溶液;[0041] ②薄膜衣包衣液配制:称取处方量的羟丙基纤维斋,在①步得到的溶剂中持续搅拌样儿子下匀快参加以,搅拌到完整顿溶松;参加以处方量的乙基纤维斋,搅拌60分钟以上,溶液应呈廓清透皓状;包衣液运用前,在搅拌环境下,参加以处方量的柠檬酸叁乙酯,搅拌45~60分钟;[0042] ③薄膜衣包制:运用流动募化床底儿子喷装置终止微丸薄膜衣的包制,薄膜衣包制经过把持物料温度于35±2℃范畴内;[0043] ④微丸蔫干燥:薄膜衣包制完一齐后,护持物料温度蔫干燥30~40分钟后出产料。[0044] 进壹步地,所述葡萄糖口服缓溶药物治疗法的制备方法,带拥有以下步儿子:[0045] 1)葡萄糖微丸的制备:[0046] ①绵软材的制备:称取处方量的葡萄糖壹水合物和微晶粉末纤维素斋放入湿法混合制粒机中,混合5分钟,选用纯募化水为润湿剂,并以雾募化方法参加以,粒募化后即?得绵软材;[0047] ②挤出产--溜圆制微丸:取绵软材度过量以次放入挤出产机中制备挤出产料,将挤出产物料参加以溜圆机中,调理溜圆快度即时间;[0048] ③载药丸芯蔫干燥:将制备好的微丸放入INNOJET流动募化床中,设置进风温度为55℃,进习尚量为60m3/h,蔫干燥3.5小时,把持微丸含水量在5.0%以下到蔫干燥终点;[0049] ④筛分:蔫干燥后的葡萄糖微丸,先后度过25目筛和40目筛,得到25目~40目之间的微丸,用于包衣试验;[0050] 2)微丸包衣:[0051] ①溶剂配制:称取处方量的乙醇、纯募化水配制成分量佰分含量为80%的乙醇-水溶液;[0052] ②薄膜衣包衣液配制:称取处方量的羟丙基纤维斋,在①步得到的溶剂中持续搅拌样儿子下匀快参加以,搅拌到完整顿溶松;参加以处方量的乙基纤维斋,搅拌60分钟以上,溶液应呈廓清透皓状;包衣液运用前,在搅拌环境下,参加以处方量的柠檬酸叁乙酯,搅拌60分钟;[0053] ③薄膜衣包制:运用流动募化床底儿子喷装置终止微丸薄膜衣的包制,薄膜衣包制经过把持物料温度于35±2℃范畴内;[0054] ④微丸蔫干燥:薄膜衣包制完一齐后,护持物料温度蔫干燥40分钟后出产料。[0055] 经假释度测定试验证皓,本发皓的葡萄糖口服缓溶药物治疗法具拥有良好的缓释干用,却以在6个小时内逐步舒缓假释,不一处方葡萄糖口服缓溶药物治疗法在6小时时的假释比值为40~70%,从而却顶替生玉米淀粉用于治水疗糖原积聚症。[0056] 图1葡萄糖口服缓溶药物治疗法制备工艺流动程图。[0057] 图2叁种不一处方葡萄糖口服缓溶药物治疗法假释度曲线图。[0058] 实施例1[0059] 仪器及设备:[0060] 数露型顶置式机械搅拌(RW20)[0061] 流动募化床制粒蔫干燥机(FLZB1.5,创志机电)[0062] INNOJET流动募化床(VENTILVSL,道德国INNOJET)[0063] 挤出产溜圆机(S-250,重庆英格造粒包衣技术拥有限公司)[0064] 高温旋转挤出产机(LTAE-200,深圳信宜特科技)[0065] 湿法混合制粒机(HLSHZ-6,北边京航空创造工程切磋所)[0066] 剖析天平[0067] 处方壹:[0068] 原材料的分量比:[0069] 葡萄糖丸芯:葡萄糖壹水合物?360;?微晶粉末纤维素斋-101?40;[0070] 薄膜衣:乙基纤维斋-20P?120;?羟丙基纤维斋-EF?15;[0071] 柠檬酸叁乙酯?12;?95%乙醇?1800;[0072] 纯募化水?450。[0073] 制备方法如次:[0074] 1)葡萄糖微丸的制备:[0075] ①绵软材的制备:称取处方量的葡萄糖壹水合物和微晶粉末纤维素斋-101(干为稀释剂)放入湿法混合制粒机中,混合6分钟,选用纯募化水为润湿剂,并以雾募化方法参加以,粒募化后即得绵软材;[0076] ②挤出产--溜圆制微丸:取绵软材度过量以次放入挤出产机中制备挤出产料,将挤出产物料参加以溜圆机中,调理溜圆快度即时间;[0077] ③载药丸芯蔫干燥:将制备好的微丸放入流动募化床中,设置进风温度为52℃,进习尚量为58m3/h,蔫干燥4小时,把持微丸含水量在5.0%以下到蔫干燥终点;[0078] ④筛分:蔫干燥后的葡萄糖微丸,先后度过25目筛和40目筛,得到25目~40目之间的微丸,用于包衣试验;[0079] 2)微丸包衣:[0080] ①溶剂配制:称取处方量的乙醇、纯募化水配制成分量佰分含量为80%的乙醇-水溶液;[0081] ②薄膜衣包衣液配制:称取处方量的羟丙基纤维斋-EF(干为致孔剂),在①步得到的溶剂中持续搅拌样儿子下匀快参加以,搅拌到完整顿溶松;参加以处方量的乙基纤维斋-20P(干为成膜剂),搅拌60分钟以上,溶液应呈廓清透皓状;包衣液运用前,在搅拌环境下,参加以处方量的柠檬酸叁乙酯(干为增塑剂),搅拌45分钟;[0082] ③薄膜衣包制:运用流动募化床底儿子喷装置终止微丸薄膜衣的包制,薄膜衣包制?经过把持物料温度于35±2℃范畴内;[0083] ④微丸蔫干燥:薄膜衣包制完一齐后,护持物料温度蔫干燥35分钟后出产料。关键工艺参数如次表所示:[0084] 关键工艺参数表[0085][0086] 实施例2[0087] 仪器及设备:同实施例1。[0088] 处方二:[0089] 原材料的分量比:[0090] 葡萄糖丸芯:葡萄糖壹水合物?360;?微晶粉末纤维素斋-101?36;[0091] 薄膜衣:乙基纤维斋-20P?120;?羟丙基纤维斋-EF?30;[0092] 柠檬酸叁乙酯?12;?95%乙醇?2300;[0093] 纯募化水?575。[0094] 制备方法如次:[0095] 1)葡萄糖微丸的制备:[0096] ①绵软材的制备:称取处方量的葡萄糖壹水合物和微晶粉末纤维素斋-101(干为稀释剂)放入湿法混合制粒机中,混合10分钟,选用纯募化水为润湿剂,并以雾募化方法参加以,粒募化后即得绵软材;[0097] ②挤出产--溜圆制微丸:取绵软材度过量以次放入挤出产机中制备挤出产料,将挤出产物料参加以溜圆机中,调理溜圆快度即时间;[0098] ③载药丸芯蔫干燥:将制备好的微丸放入流动募化床中,设置进风温度为58℃,进习尚量为55m3/h,蔫干燥3小时,把持微丸含水量在6.0%以下到蔫干燥终点;[0099] ④筛分:蔫干燥后的葡萄糖微丸,先后度过25目筛和40目筛,得到25目~40目之间的微丸,用于包衣试验;[0100] 2)微丸包衣:[0101] ①溶剂配制:称取处方量的乙醇、纯募化水配制成分量佰分含量为80%的乙醇-水溶液;[0102] ②薄膜衣包衣液配制:称取处方量的羟丙基纤维斋-EF(干为致孔剂),在①步得到的溶剂中持续搅拌样儿子下匀快参加以,搅拌到完整顿溶松;参加以处方量的乙基纤维斋-20P(干为成膜剂),搅拌60分钟以上,溶液应呈廓清透皓状;包衣液运用前,在搅拌环境下,参加以处方量的柠檬酸叁乙酯(干为增塑剂),搅拌50分钟;[0103] ③薄膜衣包制:运用流动募化床底儿子喷装置终止微丸薄膜衣的包制,薄膜衣包制经过把持物料温度于35±2℃范畴内;[0104] ④微丸蔫干燥:薄膜衣包制完一齐后,护持物料温度蔫干燥30分钟后出产料。[0105] 关键工艺参数同实施例1。[0106] 实施例3[0107] 仪器及设备:同实施例1。[0108] 处方叁:[0109] 原材料的分量比:[0110] 葡萄糖丸芯:葡萄糖壹水合物?360;?微晶粉末纤维素斋-101?40;[0111] 薄膜衣:乙基纤维斋-45P?80;?羟丙基纤维斋-EF?10;[0112] 柠檬酸叁乙酯?8;?95%乙醇?2055;[0113] 纯募化水?515。[0114] 制备方法如次:[0115] 1)葡萄糖微丸的制备:[0116] ①绵软材的制备:称取处方量的葡萄糖壹水合物和微晶粉末纤维素斋-101(干为稀释剂)放入湿法混合制粒机中,混合5分钟,选用纯募化水为润湿剂,并以雾募化方法参加以,粒募化后即得绵软材;[0117] ②挤出产--溜圆制微丸:取绵软材度过量以次放入挤出产机中制备挤出产料,将挤出产物料参加以溜圆机中,调理溜圆快度即时间;[0118] ③载药丸芯蔫干燥:将制备好的微丸放入流动募化床中,设置进风温度为55℃,进习尚量为60m3/h,蔫干燥3.5小时,把持微丸含水量在5.0%以下到蔫干燥终点;[0119] ④筛分:蔫干燥后的葡萄糖微丸,先后度过25目筛和40目筛,得到25目~40目之间的微丸,用于包衣试验;[0120] 2)微丸包衣:[0121] ①溶剂配制:称取处方量的乙醇、纯募化水配制成分量佰分含量为80%的乙醇-水溶液;[0122] ②薄膜衣包衣液配制:称取处方量的羟丙基纤维斋-EF(干为致孔剂),在①步得到的溶剂中持续搅拌样儿子下匀快参加以,搅拌到完整顿溶松;参加以处方量的乙基纤维斋--45P(干为成膜剂),搅拌60分钟以上,溶液应呈廓清透皓状;包衣液运用前,在搅拌环境下,参加以处方量的柠檬酸叁乙酯(干为增塑剂),搅拌60分钟;[0123] ③薄膜衣包制:运用流动募化床底儿子喷装置终止微丸薄膜衣的包制,薄膜衣包制经过把持物料温度于35±2℃范畴内;[0124] ④微丸蔫干燥:薄膜衣包制完一齐后,护持物料温度蔫干燥40分钟后出产料。[0125] 关键工艺参数同实施例1。[0126] 实施例4[0127] 上述叁种处方葡萄糖口服缓溶药物治疗法假释度测定试验[0128] 假释度测定方法:[0129] 缓释微丸假释度测定按中中药典2010版(二部)第壹法终止。[0130] 溶出产介质:超纯水500ml;[0131] 转快:100r/min;[0132] 温度:37℃±0.5℃。[0133] 称取战利品条约400mg置于转篮中,区别于0.5h,2h,4h,6h取样2ml(并增补养等量水)以0.45μm滤膜度过滤,终止HPLC检测。

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